非小细胞肺癌的放化疗进展
肺癌的发病率在北方城市的肿瘤谱上排名第一，早期症状不明显，确诊时70%～80%为中晚期。除小细胞未分化肺癌以化疗为主，非小细胞肺癌早期以手术为主外，绝大部分非小细胞肺癌需放化疗。特别是近年来综合治疗已成为治疗肿瘤的重要方法之一\[1-2\]。
1 非小细胞肺癌的放疗设备及技术发展
1.1 近距离放疗治疗包括插植治疗和腔内、管内、组织间照射的后装治疗。1920年镭锭用于宫颈癌的插植治疗，不断完善，经典的巴黎系统和斯的德哥尔摩方法沿用至今，这种低剂量率持续照射非常符合放射生物学。它的缺陷为操作人员受辐射较多。这种技术不断完善，用钛合金包被的放射性碘粒子具有良好的组织相溶性及理想的剂量曲线，经CT图像作计划，自动将粒子植入非小细胞肺癌的病灶，医学上又称体内γ刀。有创出血及脏器损伤、呼吸运动及肋骨影响粒子的预定位置。
后装治疗是用一根带有金属标记细导管放置于自然腔道，在模拟定位后将放射源推入位，特点是单次量大，剂量率高，深层组织受量低。特别是计算机遥控后装近距离放疗解决了操作人员辐射问题。其特点是放射源微型程度高，可以通过任何角度达到身体各个部位来治疗肿瘤；计算机计算治疗计划，提供优化方案。美国Speiser报告\[1\]用中等计量率后装治疗气管阻塞性45例，69%的病人阻塞症状改善，以腔内照射计算生存率平均6.1个月；Christie医院Stout报告6例早期肺癌腔内照射以后长期生存，认为是早期肺癌的根治方法\[1\]。
1.2远距离照射远距离放疗设备从30年代的X治疗机，50年代的Co60机，60年代的直线加速器以及质子和重粒子治疗机。在外照射技术方面源皮距单野发展到多野等中心照射。20世纪80年代随着计算机辅助放疗技术的飞速发展，三维适形放疗及调强放疗技术的逐步完善，使放疗计划从优化到验证，实施监控等均在计算机控制下进行。精确定位、精确计划和精确治疗成为放射治疗的核心。目前以立体适形调强放疗为代表的精确放疗技术已成为肿瘤放射治疗学研究和推广应用的热点。
2 目前正在探索的问题
2.1 时间-剂量分割(常规分割和非常规分割) 关于照射的分割剂量与时间间隔是放疗界目前探索较多的一个问题\[3-4\]，常规分割每次1.8~2.0Gy经半个多世纪医学实践沿用至今，但常规放疗后期的肿瘤细胞加速再增殖和摆位误差是其存在的缺陷。根据放射生物学研究的结果，可从两个方面解决这一问题，一是缩短放射治疗总疗程，以减少细胞发生加速再增殖的时间；二是在肿瘤细胞出现加速再增殖时，给予比常规放疗更高的剂量以抑制肿瘤细胞的再增殖\[3\]。头颈部和食道癌加速增殖发生在放疗后3~4周。关于NSCLC在放射治疗中肿瘤细胞何时开始加速再增殖，尚无明确结论。鉴于头颈部肿瘤和食道癌以及NSCLC均为上皮来源的肿瘤，推测NSCLC的加速再增殖可能出现在常规放疗的中后程。近年来大分割也有报道，尽管放射生物学家建立一套完整的数学模型，但大剂疗照射并不符合放射生物学理论\[1，7\]。
2.2 肿瘤大致体积(GTV)的确定另一个存在的问题时是肿瘤大致体积(GTV)的确定\[5\]，在三维立体适形放疗是非常重要的，据复旦大学医学院的吴开良\[6\]统计，不同医师勾画的靶区体积差别具有显著性差异，这是因为医生对亚临床灶估计不同所造成。由于肿瘤侵入软组织，肺不张，肺实变与肿瘤很近时，不好确定，CT的敏感性、特异性、准确性分别为：52%、86%、71%。MRI对侵犯胸壁、肺尖神经血管以及对主肺动脉和肺门淋巴结肿大优于CT。临床肿瘤体积(CTV)：腺癌的平均亚临床灶范围2.69mm，鳞癌为1.48mm，肉眼瘤外加5mm边界能够包括80%的腺癌和91%的鳞癌的亚临床灶。当包括95%的亚临床灶时，腺癌和鳞癌的外放边界为8mm、6mm。Harrisk等认为肺窗用窗宽850Hu和窗位750Hu时测量的结果和实际大小基本一致。我们使用肺窗条件下肺内肿瘤，纵隔窗勾画纵隔淋巴结靶区。计划靶体积(PTV)：外放边界根据呼吸时肺运动及每次摆位误差的特点，中上肺为1cm，而肿瘤位于下叶时，外放达1.5cm。这样可以保证肿瘤在放射野内\[6\]。
3 放化疗的联合应用
作为局部治疗手段，放疗的目的在于通过提高靶区剂量和/或减少靶区周围正常组织的受量来提高肿瘤的局部控制率，以提高生存率和/或改善生存质量。而晚期非小细胞肺癌死因中远地转移是另一个主要原因，作为全身治疗的手段，担当此任，序贯性普通放疗和化疗的临床研究显示，它与单纯放疗比较，前者提高了生存率，降低了远地转移率。序贯性放疗和化疗的临床研究显示，它与单纯放疗比较，前者提高了生存率，降低了远地转移率，但局部控制率没有改变。局部复发仍是治疗失败的主要原因之一，临床上寄希望于同时放化疗\[7-8\]。最早的同时放化疗研究是EORTC应用单药顺铂合并放疗，其目的是试图用顺铂的放射增敏作用提高局部控制率，结果是生存率均优于单纯放疗组，局部控制率提高，但无统计学差异。日本的一个研究组比较序贯化放疗和同时放化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的作用，化疗方案为顺铂、长春酰胺和丝裂霉素。五年生存率同时放化疗组优于序贯组，分别为15.8%和8.9%，P<0.05，局部控制率未报道。以往的Ⅲ期临床研究采用老的化疗方案，放射治疗采用传统的二维放射治疗技术。新的临床研究体现在以下方面\[8\]：含有新药(紫杉醇以及其他生物碱类)以及对肺、心脏毒性较小铂类化合物的化疗方案和采用三维放射治疗技术；探讨同时放/化疗前或后给予全身化疗对控制远地转移的作用。
4 展望
随着对肿瘤认识的提高，CT、MRI这些肿瘤形态表现与其生物学特征并不一致，从而为生物调强概念提供理论基础。而功能显像设备为生物调强提供了物质基础。主要设备包括MRI、PET、ECT，还有最先进的CT-PET同机定位、图像融合，使肿瘤形态与功能融为一体，不同活性区域给予不同的剂量。从而出现了四维及五维的概念，四维照射技术是在三维照射技术的基础上加上时间的概念，主要包括适时照射和自适应照射。五维照射技术是在四维的基础上，将肿瘤及正常组织的放射生物学因素考虑在内。为了提高局部控制率和远地转移率，发现和合成高效低毒、高特异性的化疗药物并适时地应用是必要的\[9\]。
参考文献
[1] 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等.肿瘤放射治疗学\[M\]北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：1
[2] 宋启斌，胡德胜，徐利明，等三维适形放射治疗配合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌\[J\].中华放射肿瘤学杂志，2002，11(3)：174
[3] 于金明，任瑞美，袁明智，等.早期非小细胞肺癌三维适形放疗剂量分割的研究\[J\]中华放射肿瘤学杂志，2005，14(3)：158.
[4] Cox JD, Azarnia N,Byhardt RW,et al .A randomized phase Ⅰ/Ⅱ trial of hyperfractionated radiation therapy with total dose of 600Gy to 792Gy :possible survival benefit with >696Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage non-small cell lung carcinoma :report of Radiation Therapy Oncology Group83-11\[J\]. Clin Oncol， 1990,8(9):1543.
[5] Ekburg L, Holmburg O, WIttgren L,et al.What margins should be added to the clinical target volume in radiotherapy treatment planning for lung cancer?\[J\]. Radioher Oncol,1998,48(1):71.
[6] 吴开良，蒋国梁，王鹏，等肺癌三维适形放射治疗靶体积确定的影响因素\[J\].中华放射肿瘤学杂志，2003，12(3)：188.
[7] Chen LM,Lgnacio L,Jacobs R,et al.Results of a phase Ⅱ concurreat chemoradiotherapy stugy using three-dimentional conformal radiotherapy with ciplatin and etoposide in stage Ⅲ non-small cell lung cancer\[J\].Radiat Oncol Investig，1999，7(1)：49
[8] Dillman RO,Seagren SL,Propert KJ,et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage non-small cell lung cancer\[J\]. N Engl J Med ，1990,323(4):940
[9] Looney WB,Hopkins HA. Rationale for different chemo-therapeutic and radiationtherapy strategies in cancer management\[J\]. Cancer,1991,67(6):1471
作者简介：牛德森(1968-)，男，学士，副主任医师。
(包钢医院放疗科，内蒙古 包头 014010；内蒙古医学院第一附属医院放疗科*), 百拇医药(牛德森 郁志龙)
1 非小细胞肺癌的放疗设备及技术发展
1.1 近距离放疗治疗包括插植治疗和腔内、管内、组织间照射的后装治疗。1920年镭锭用于宫颈癌的插植治疗，不断完善，经典的巴黎系统和斯的德哥尔摩方法沿用至今，这种低剂量率持续照射非常符合放射生物学。它的缺陷为操作人员受辐射较多。这种技术不断完善，用钛合金包被的放射性碘粒子具有良好的组织相溶性及理想的剂量曲线，经CT图像作计划，自动将粒子植入非小细胞肺癌的病灶，医学上又称体内γ刀。有创出血及脏器损伤、呼吸运动及肋骨影响粒子的预定位置。
后装治疗是用一根带有金属标记细导管放置于自然腔道，在模拟定位后将放射源推入位，特点是单次量大，剂量率高，深层组织受量低。特别是计算机遥控后装近距离放疗解决了操作人员辐射问题。其特点是放射源微型程度高，可以通过任何角度达到身体各个部位来治疗肿瘤；计算机计算治疗计划，提供优化方案。美国Speiser报告\[1\]用中等计量率后装治疗气管阻塞性45例，69%的病人阻塞症状改善，以腔内照射计算生存率平均6.1个月；Christie医院Stout报告6例早期肺癌腔内照射以后长期生存，认为是早期肺癌的根治方法\[1\]。
1.2远距离照射远距离放疗设备从30年代的X治疗机，50年代的Co60机，60年代的直线加速器以及质子和重粒子治疗机。在外照射技术方面源皮距单野发展到多野等中心照射。20世纪80年代随着计算机辅助放疗技术的飞速发展，三维适形放疗及调强放疗技术的逐步完善，使放疗计划从优化到验证，实施监控等均在计算机控制下进行。精确定位、精确计划和精确治疗成为放射治疗的核心。目前以立体适形调强放疗为代表的精确放疗技术已成为肿瘤放射治疗学研究和推广应用的热点。
2 目前正在探索的问题
2.1 时间-剂量分割(常规分割和非常规分割) 关于照射的分割剂量与时间间隔是放疗界目前探索较多的一个问题\[3-4\]，常规分割每次1.8~2.0Gy经半个多世纪医学实践沿用至今，但常规放疗后期的肿瘤细胞加速再增殖和摆位误差是其存在的缺陷。根据放射生物学研究的结果，可从两个方面解决这一问题，一是缩短放射治疗总疗程，以减少细胞发生加速再增殖的时间；二是在肿瘤细胞出现加速再增殖时，给予比常规放疗更高的剂量以抑制肿瘤细胞的再增殖\[3\]。头颈部和食道癌加速增殖发生在放疗后3~4周。关于NSCLC在放射治疗中肿瘤细胞何时开始加速再增殖，尚无明确结论。鉴于头颈部肿瘤和食道癌以及NSCLC均为上皮来源的肿瘤，推测NSCLC的加速再增殖可能出现在常规放疗的中后程。近年来大分割也有报道，尽管放射生物学家建立一套完整的数学模型，但大剂疗照射并不符合放射生物学理论\[1，7\]。
2.2 肿瘤大致体积(GTV)的确定另一个存在的问题时是肿瘤大致体积(GTV)的确定\[5\]，在三维立体适形放疗是非常重要的，据复旦大学医学院的吴开良\[6\]统计，不同医师勾画的靶区体积差别具有显著性差异，这是因为医生对亚临床灶估计不同所造成。由于肿瘤侵入软组织，肺不张，肺实变与肿瘤很近时，不好确定，CT的敏感性、特异性、准确性分别为：52%、86%、71%。MRI对侵犯胸壁、肺尖神经血管以及对主肺动脉和肺门淋巴结肿大优于CT。临床肿瘤体积(CTV)：腺癌的平均亚临床灶范围2.69mm，鳞癌为1.48mm，肉眼瘤外加5mm边界能够包括80%的腺癌和91%的鳞癌的亚临床灶。当包括95%的亚临床灶时，腺癌和鳞癌的外放边界为8mm、6mm。Harrisk等认为肺窗用窗宽850Hu和窗位750Hu时测量的结果和实际大小基本一致。我们使用肺窗条件下肺内肿瘤，纵隔窗勾画纵隔淋巴结靶区。计划靶体积(PTV)：外放边界根据呼吸时肺运动及每次摆位误差的特点，中上肺为1cm，而肿瘤位于下叶时，外放达1.5cm。这样可以保证肿瘤在放射野内\[6\]。
3 放化疗的联合应用
作为局部治疗手段，放疗的目的在于通过提高靶区剂量和/或减少靶区周围正常组织的受量来提高肿瘤的局部控制率，以提高生存率和/或改善生存质量。而晚期非小细胞肺癌死因中远地转移是另一个主要原因，作为全身治疗的手段，担当此任，序贯性普通放疗和化疗的临床研究显示，它与单纯放疗比较，前者提高了生存率，降低了远地转移率。序贯性放疗和化疗的临床研究显示，它与单纯放疗比较，前者提高了生存率，降低了远地转移率，但局部控制率没有改变。局部复发仍是治疗失败的主要原因之一，临床上寄希望于同时放化疗\[7-8\]。最早的同时放化疗研究是EORTC应用单药顺铂合并放疗，其目的是试图用顺铂的放射增敏作用提高局部控制率，结果是生存率均优于单纯放疗组，局部控制率提高，但无统计学差异。日本的一个研究组比较序贯化放疗和同时放化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的作用，化疗方案为顺铂、长春酰胺和丝裂霉素。五年生存率同时放化疗组优于序贯组，分别为15.8%和8.9%，P<0.05，局部控制率未报道。以往的Ⅲ期临床研究采用老的化疗方案，放射治疗采用传统的二维放射治疗技术。新的临床研究体现在以下方面\[8\]：含有新药(紫杉醇以及其他生物碱类)以及对肺、心脏毒性较小铂类化合物的化疗方案和采用三维放射治疗技术；探讨同时放/化疗前或后给予全身化疗对控制远地转移的作用。
4 展望
随着对肿瘤认识的提高，CT、MRI这些肿瘤形态表现与其生物学特征并不一致，从而为生物调强概念提供理论基础。而功能显像设备为生物调强提供了物质基础。主要设备包括MRI、PET、ECT，还有最先进的CT-PET同机定位、图像融合，使肿瘤形态与功能融为一体，不同活性区域给予不同的剂量。从而出现了四维及五维的概念，四维照射技术是在三维照射技术的基础上加上时间的概念，主要包括适时照射和自适应照射。五维照射技术是在四维的基础上，将肿瘤及正常组织的放射生物学因素考虑在内。为了提高局部控制率和远地转移率，发现和合成高效低毒、高特异性的化疗药物并适时地应用是必要的\[9\]。
参考文献
[1] 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等.肿瘤放射治疗学\[M\]北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：1
[2] 宋启斌，胡德胜，徐利明，等三维适形放射治疗配合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌\[J\].中华放射肿瘤学杂志，2002，11(3)：174
[3] 于金明，任瑞美，袁明智，等.早期非小细胞肺癌三维适形放疗剂量分割的研究\[J\]中华放射肿瘤学杂志，2005，14(3)：158.
[4] Cox JD, Azarnia N,Byhardt RW,et al .A randomized phase Ⅰ/Ⅱ trial of hyperfractionated radiation therapy with total dose of 600Gy to 792Gy :possible survival benefit with >696Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage non-small cell lung carcinoma :report of Radiation Therapy Oncology Group83-11\[J\]. Clin Oncol， 1990,8(9):1543.
[5] Ekburg L, Holmburg O, WIttgren L,et al.What margins should be added to the clinical target volume in radiotherapy treatment planning for lung cancer?\[J\]. Radioher Oncol,1998,48(1):71.
[6] 吴开良，蒋国梁，王鹏，等肺癌三维适形放射治疗靶体积确定的影响因素\[J\].中华放射肿瘤学杂志，2003，12(3)：188.
[7] Chen LM,Lgnacio L,Jacobs R,et al.Results of a phase Ⅱ concurreat chemoradiotherapy stugy using three-dimentional conformal radiotherapy with ciplatin and etoposide in stage Ⅲ non-small cell lung cancer\[J\].Radiat Oncol Investig，1999，7(1)：49
[8] Dillman RO,Seagren SL,Propert KJ,et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage non-small cell lung cancer\[J\]. N Engl J Med ，1990,323(4):940
[9] Looney WB,Hopkins HA. Rationale for different chemo-therapeutic and radiationtherapy strategies in cancer management\[J\]. Cancer,1991,67(6):1471
作者简介：牛德森(1968-)，男，学士，副主任医师。
(包钢医院放疗科，内蒙古 包头 014010；内蒙古医学院第一附属医院放疗科*), 百拇医药(牛德森 郁志龙)